Il Botulino allevia il dolore neuropatico

Un nuovo trial randomizzato controllato ha dimostrato che iniezioni sottocutanee ripetute di tossina botulinica A (Botox, Allergan) procura effetti analgesici nei pazienti che soffrono di dolori neuropatici.

Lo studio ha mostrato che il botulino allevia il dolore neuropatico con due serie di iniezioni che si sono rivelate sicure ed efficaci per il trattamento del dolore neuropatico periferico, in particolar modo in un sottogruppo di pazienti che lamentavano allodinia (dolore provocato da stimoli sensitivi normalmente non dolorosi).

Questa ricerca è importante in quanto non solo il dolore neuropatico è una condizione potenzialmente invalidante ma rappresenta un problema senza una vera soluzione: le strategie terapeutiche sicure e prive di effetti avversi significativi sono piuttosto limitate ha affermato uno degli autori principali dello studio, Dott.ssa Nadine Attal, professoressa di neurologia dell’Università di Versailles Saint-Quentin, Parigi (Francia) e membro dell’Istituto Nazionale della Salute e della Unita di Ricerca Medica sul Dolore.

“È necessario aumentare le opzioni terapeutiche per questi pazienti.” Lo studio è stato pubblicato online il 29 Febbraio su Lancet Neurology.

La tossina botulinica tipo A, che blocca i segnali nervosi causando paralisi muscolare, è diffusamente impiegata per il trattamento dell’iperattività muscolare (es. spasticità), ma stanno emergendo prove che possa avere un ruolo attivo anche nell’analgesi. La nuova analisi ha incluso 66 pazienti in due cliniche francesi e una brasiliana che soddisfacevano criteri d’inclusione per probabile o dolore neuropatico certo e che hanno lamentato sintomi dolorosi quotidianamente negli ultimi 6 mesi attribuibili a lesioni a carico di nervi periferici.

La causa più comune di dolore in questi pazienti era dolore neuropatico post-traumatico o post-chirurgico. I sintomi coinvolgevano più frequentemente la mano, l’avambraccio, il piede o la caviglia. I ricercatori hanno assegnato casualmente questi pazienti in due gruppi, uno sottoposto ad iniezioni con tossina botulinica (N=34), l’altro con un placebo indistinguibile (N=32). Per ridurre il dolore derivato dalle iniezioni, i pazienti sono stati trattati con Lidocaina e Prilocaina crema topica, e blanda sedazione con ossido nitrico 50% e ossigeno.

L’intensità di dolore prodotta dalle iniezioni in un area già dolorosa ha dipeso dalla regione in esame. Le iniezioni erano infatti molto più dolorose nella mano e molto meno nell’addome, ha notato la dott.ssa Attal. Il protocollo ha previsto l’iniezione di 5 unità di tossina botulinica, o placebo, in ogni sito doloroso a distanza di 1,5 – 2 cm ciascuna fino a un massimo di 60 siti (300 unità). La dose è stata determinata quindi dalla estensione dell’area sintomatica.

Iniezioni ripetute

La serie di iniezioni è stata ripetuta dopo 12 mesi in 58 pazienti (32 con il botulino, 26 con il placebo), con dosaggi aggiustati in base al livello di dolore. Di questi, 52 (29 e 23 rispettivamente) hanno completato lo studio. La dose media totale era sovrapponibile tra i due gruppi: 199 unità nella prima serie, 176,8 unità per la seconda serie di somministrazioni nel gruppo del botulino contro 194,1 unità per la prima e 187,5 unità per la seconda somministrazione nel gruppo placebo.

Nei loro diari quotidiani, i pazienti hanno registrato il loro livello di dolore nelle precedenti 24h secondo una scala numerica con un massimo di 11. L’intensità media del dolore è stata 6,5 prima del trattamento e 4,6 a 24 settimane nel gruppo del botulino (variazione medi 1,9) contro 6,4 prima del trattamento, 5,8 a 24 settimane nel gruppo del placebo (variazione media 0,6). Lo studio ha dimostrato che nell’arco di 24 settimane, due serie di iniezioni di tossina botulinica A sono state più efficaci del placebo (stima dell’effetto aggiustato vs. placebo -0,77; intervallo di confidenza 95%, -0,95 to -0,59; P < .0001). Nonostante la proporzione di soggetti responsivi, definita come coloro che hanno riportato una riduzione di almeno il 50% dell’intensità del dolore, non differiva tra i due gruppi a 24 settimane, la stessa proporzione era superiore nel gruppo che ha ricevuto il botulino se si consideravano come responsivi i pazienti che descrivevano una riduzione dell’intensità del dolore pari al 30%.

La seconda somministrazione ha procurato n effetto terapeutico significativo (media quadratica minima per le settimane dalla tredicesima alla ventiquattresima, 0,91; P < .0001). Dopo la seconda serie di iniezioni, quasi un quarto (22%) dei pazienti sono passati dalla categoria non-responsivi a quella dei responsivi. “lo studio dimostra che esiste un effetto, e questo effetto è diventato più intenso dopo la seconda serie di iniezioni” ha commentato la dott.ssa Attal. Gli effetti della tossina botulinica di tipo A sono stati maggiori nei pazienti con allodinia, come definito dal Neuropathic Pain Symptom Inventory (stima aggiustata dell’effetto, 0,56; P = .003).

Biopsie cutanee

Cinquantacinque pazienti (29 nel gruppo della tossina botulinica e 26 nel gruppo placebo) sono stati sottoposti a biopsie cutanee a carotaggio (skin punch biopsies) a livello delle aree sintomatiche prima della randomizzazione nello studio e 4 settimane dopo il primo trattamento. Metà dei campioni è stata analizzata misurando la densità intraepidermica di fibre nervose (DIEFN); l’altra metà per la concentrazione del neuropeptide Sostanza P e il peptide correlato al gene della calcitonina.

I risultati hanno dimostrato concentrazioni sovrapponibili tra i due gruppi sia prima che dopo il trattamento delle sostanze sopradescritte; tuttavia hanno evidenziato che il gruppo di pazienti cosiddetti responsivi alla tossina botulinica avevano una DIEFN maggiore rispetto ai non-responsivi prima del trattamento. I ricercatori hanno notato che un deficit della sensibilità termica limitato prima del trattamento si associava ad una migliore risposta alla tossina botulinica A e che la prevalenza di disturbi della sensibilità termica era maggiore nei pazienti che non lamentavano allodinia.

Il profilo sensitivo caratterizzato dalla funzione delle piccole fibre conservata e iperalgesia è stato descritto come “nocicettori irritabili”, scrivono gli autori. Sulla base di questi nuovi risultati, i ricercatori credono che la tossina botulinica possa avere un effetto diretto sulle fibre nocicettive e inibire l’infiammazione neurogenica tramite il blocco del rilascio di neurotrasmettitori.

“Riteniamo che il Botox abbia un effetto centrale sul dolore, come supportato anche dai risultati ottenuti su studi animali” ha commentato la dott.ssa Attal. Quest’ultima considera la tossina botulina di tipo A come un trattamento aggiuntivo in alcuni pazienti. Questa ha notato che la tossina non è efficace in tutti i pazienti, secondi i risultati dello studio, e non è sempre efficace nel migliorare l’umore e la qualità di vita. “Se i pazienti sono invalidi, ed sono sofferenti, ricercano altre soluzioni farmacologiche” per trattare condizioni come i disturbi del sonno, dice la dott.ssa Attal. “Il Botox non sarebbe sufficiente a controllare tutti i sintomi in questi pazienti che sono particolarmente invalidati.”

Diversi sottotipi

In un commento allo studio, i dottori Ralf Baron e Andreas Binder della Divisione di Ricerca e terapia Dolore Neurologico, Università Christian-Albrechts, Kiel, Germania hanno notato che esistono più di 40 sottotipi di tossine botuliniche con potenziali differenti caratteristiche circa la loro azione su obiettivi neuronali. Tra queste è incluso il sottotipo A, che è stato impiegato nello studio, e il sottotipo B, che è stato impiegato in studi clinici.

Altri sottotipi potrebbero agire in maniera più specifica su fibre nervose nocicettive, senza effetti sugli interneuroni inibitori; nonostante ciò questo aspetto rimane ambito oggetto d’investigazione, hanno affermato. Gli autori dell’editoriale hanno anche fatto notare come il dolore neuropatico possa mostrare diversi profili sensitivi e che questi profili diversi probabilmente sottendono a differenti meccanismi patogenici del dolore. Questi distinti gruppi di pazienti probabilmente rispondono diversamente al trattamento, affermano.

“I dati di questo studio mostrano che un approccio mirato all’identificazione dei profili sensitivi potrebbe essere una valida strategia per selezionare i cosiddetti i pazienti responsivi alla tossina botulinica di tipo A.” In considerazione del fatto che il protocollo dello studio ha necessitato l’impiego di Lidocaina e Prilocaina in crema più sedazione “nuovi metodi di somministrazione della tossina devono essere concepiti prima che questa strategia terapeutica possa essere impiegata nella pratica clinica corrente” concludono.